Посмотреть другие статьи |  Версия для печати

Эффект новой комбинации эстрогена/прогестина при лечении постменопаузального синдрома

Marko Gambaccian, Adriana Spinetti, Roberto Arlandib, Laura Piaggesps, Barbara Cappagli, Carlo Weiss, Massimo Giaponi, Andrea Riccardo Genazzani
Медицинский научно-практический журнал <Остеопороз и остеопатии>, N2, 1998г.

      
ВВЕДЕНИЕ

      Гормональная заместительная терапия может облегчать субъективные симптомы, возникающие в связи с недостаточностью выработки эстрогенов яичниками, и таким образом предотвращать резорбцию костей и потерю костной массы в период постменопаузы [1-4]. Кроме того, гормональная заместительная терапия может снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний [5-13].
      Женщины с интактной маткой в постменопаузальном периоде должны получать эстроген вместе с прогестагеном для профилактики стимулирующего воздействия эстрогенов на пролиферацию эндометрия [11-13]. Во время проведения гормональной заместительной терапии (ГЗТ) пероральный прием производных нортестостерона эффективно предотвращает гиперплазию эндометрия [14,15]. Однако эти прогестагены с андрогенной активностью обладают значительно выраженными метаболическими эффектами и могут нивелировать положительное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему [16,17]. Целью данного исследования была оценка клинического и метаболического воздействия производного 17-гидро-ксипрогестерона, обладающего анти-андрогенными свойствами, а именно - ципротерона ацетата в сочетании с эстрадиола валератом в раннем постменопаузальном периоде у женщин.
      
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

      Женщины, включенные в это исследование, не имели месячных на протяжении не менее 6 месяцев; показатели уровней гонадотропина (ФСГ > 40 ЕД/л) и эстрадиола (Э2 < 25 пг/л) находились в диапазоне, который характерен для постменопаузы. Заболеваний, влияющих на метаболизм кальция, в анамнезе у пациенток не было, и никто из исследуемых не подвергался лечению глюкокортикоидами. Критериями включения пациенток в исследование являлось отсутствие патологии щитовидной железы, надпочечников и почек по показателям клинических, биохимических и гормональных исследований. Ни одна из женщин не получала ГЗТ в течение 6 месяцев, предшествовавших исследованию. Группа женщин постменопаузального периода вечером во время еды получала препараты кальция (карбонат кальция и лактоглюконат в дозе 500 мг/ день, n=12, контрольная группа). Женщинам, включенным в группу ГЗТ (возраст 49,1 ±0,7 года, индекс массы тела 25,5±0,8, n=19), амбулаторно были сделаны гистероскопия и биопсия эндометрия до и после 12 месяцев лечения комбинацией эстрадиола валерата (ЭВ, 2 мг/день в течение 21 дня) и ципротерона ацетата (ЦПА, 1 мг/день в течение последних 10 дней цикла лечения); лекарственная форма имеет название климен (Шеринг). Клинические симптомы оценивались больными самостоятельно по визуоа-налоговой шкале и выражались в произвольно выбранных единицах.
      Минеральную плотность костной ткани (МПКТ, мг/см2) в поясничных позвонках (L2-L4) и в костях всего скелета (ОМПКТ, мг/см2) измеряли методом биэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на установке Lunar DPX (Корпорация Лунар, Madison, Win.), как было описано ранее [18]. Точность прибора была проверена путем обследования 15 здоровых женщин в предменопаузальном периоде с изменением положения тела шесть раз; коэффициенты вариации были равны 0,7% для позвоночного столба и 0,5% для ОМПКТ.
      Экскрецию гидроксипролина с мочой натощак измеряли с помощью описанной ранее методики [3] и результаты выражали как отношение гидроксипролина к креатинину в моче в мг/л, умноженное на 100. Содержание остеокальцина в плазме измеряли дважды методом радиоиммунологического анализа [3] с помощью наборов на остеокальцин (Technogenetics, Cassina Pecchi, Италия). Уровни зет-радиола и фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ) в плазме определяли, как было описано ранее [19]. Липидный профиль изучали с помощью следующих методических подходов. Общий холестерин определяли, используя ферментативный калориметрический тест (Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica). Холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) измеряли после отделения его осаждением с помощью реагента Chol-HDL (Sclavo Diagnostici, Siena, Италия). Содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = общий ХС - (ХС ЛВП + Триглицериды/5). Триглицериды (ТГ) определяли после ферментативного гидролиза по величине освобождаемого глицерина, об уровне которого судили с помощью калориметрии (Triglycerides GPOPAP, Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica). Все результаты представляли в виде среднего арифметического. При проведении статистического анализа использовали непарный t-тест и Scheffe F-тест.
      
РЕЗУЛЬТАТЫ

      Перед началом исследования никаких значительных различий в возрасте, времени наступления менопаузы, показателе массы тела, уровнях ФСГ и эстрадиола в плазме 2 групп не выявлено (см. таблицу). Чтобы проанализировать воздействие климена на картину кровотечений, были проанализированы дневники пациенток и определены дни с кровотечением в каждом месяце исследования. Отмена климена приводила к ежемесячным кровотечениям отмены. Менструации были регулярными, начинаясь со 2 дня после 10-дневного приема ЦПА, и обычно продолжались 3-4 дня.
      Как показал гистероскопический контроль, гиперстимуляции эндометрия после применения климена в течение 12 месяцев не происходит.
      
      
 Возраст, годыИндекс массы тела, кг/м2ФСГ, ЕД/лЭстрадиол, нг/мл
Контроль ЭВ+ЦПА49,6±0,5
53,6±0,8
24,1±1,5
24,6±0,6
83,4±34,8
79,5±4,5
18,1±3,2
19,8±4,2

      
      Характеристики женщин постменопаузального периода, которые получали только препараты кальция(контроль, n=12) или климен( n =19)
      Применение климена эффективно способствовало уменьшению постме-нопаузальных вазомоторных симптомов (р<0,001) как по количеству эпизодов приливов и потоотделения в течение дня, так и по тяжести этих эпизодов. Влияние на вазомоторные симптомы соответствовало очень значительному (р<0,001) уменьшению жалоб со стороны психоэмоциональной сферы во время применения ЭВ + ЦПА. Никаких значительных изменений систолического (132,10±1,7 и 131,0±1,6 мм ртутного столба) и диастолического (79,5±1,2 и 78,6± 0,7 мм ртутного столба) давления крови не наблюдалось. До начала исследования различий в маркерах базального метаболизма костной массы, плотности костной ткани и липидном профиле в 2 группах не отмечено. В контрольной группе как уровень экскреции гидроксипролина с мочой, так и уровень остеокальцина в плазме не изменялись.
      В этой группе плотность костей позвоночника (-4,6±0,6%) и скелета в целом (-2,6±0,1%) значительно уменьшилась (р<0,01).
      У пациенток, которым был назначен климен, наблюдалось значительное снижение экскреции с мочой гидроксипролина (р<0,01) после 6 (-20,1±7,8%) и 12 (-28,38 ±8,0%) месяцев, а также уровня остеокальцина в плазме после 6 (-43,5 ±6,8%) и 12 месяцев (-36,8±4,0%). В этой же группе выявлено небольшое, но достоверное повышение величин МПК в позвоночнике (+1,8±0,2%) и скелете в целом (+1,2±0,2%) (р<0,01) через 12 месяцев. Статистический анализ показал, что МПКТ в позвоночнике и скелете в целом значительно отличается в 2 группах.
      В контрольной группе женщин, которые принимали препараты кальция, не обнаружено каких-либо значительных изменений в липидном профиле плазмы на протяжении всего исследования.
      У пациенток, которые принимали климен, общий холестерин значительно снижался (р<0,01) после 6 (-6,9±2,4%) и 12 (-7,5±2,4%) месяцев. ХС ЛНП плазмы значительно уменьшалcя (р<0,001) после 6 (-10,8±1,2%) и 12 (-12,2±3,2%) месяцев, в то время как уровень триглицеридов значительно не изменялся на протяжении всего исследования.
      В группе, которая получала климен, значительно увеличивался уровень ХС ЛВП (р<0,01) после 6 (+10,3±2,0%) и 12 месяцев (+10,9±5,0%). У 3 женщин наблюдалось небольшое напряжение в груди в течение первых 3 месяцев лечения. На протяжении всего лечения никаких значительных изменений количества клеток крови в ионограмме или при тестировании функции печени и почек не выявлено.
      
ОБСУЖДЕНИЕ

      Правильное соотношение эстрогенов и прогестинов существенно важно для назначения ГЗТ после естественного наступления менопаузы. Предлагаемая ГЗТ должна облегчать климактерические симптомы и не вызывать побочных эффектов. Кроме того, оптимальный режим должен предотвратить постменопаузальную потерю костной массы и нарушение липидного профиля крови, характерные для постменопаузального периода. Ранее сообщалось, что комбинация ЭВ + ЦПА способна предотвратить ускорение костного обмена и уменьшение плотности костной ткани в постменопаузальный период, но не было сведений об эффективном ее влиянии на липидный обмен [20-24]. Настоящее исследование подтверждает и расширяет эти данные, показывая, что ЭВ в сочетании с ЦПА представляет собой эффективный и безопасный препарат для ГЗТ у женщин постменопаузального периода. Действительно, биохимические показатели процессов образования костной ткани указывают на то, что эта комбинация нормализует обмен веществ в кости, вызывая значительное увеличение МПКТ в различных частях скелета. В частности, ЭВ+ЦПА не только увеличивают МПКТ в позвонках, но и вызывают значительное повышение ОМПКТ, что свидетельствует об их способности оказывать положительное воздействие также и на кортикальную часть костей.
      Сокращение риска возникновения заболевания коронарных артерий, благодаря заместительной терапии эстрогенами, частично связывали и с изменениями содержания липидов и липопротеинов в плазме крови, что может влиять на возникновение сердечно-сосудистых заболеваний [10-13].
      Потенциально отрицательные метаболические эффекты добавленного прогестина зависят от дозы и андрогенных свойств гормонов и соответствующей дозы эстрогенов. С этой точки зрения представленные результаты свидетельствуют о том, что комбинация ЭВ + ЦПА могла бы обеспечивать существенную защиту от сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то, что мы не можем сравнить результаты воздействия климена с результатами в группе, где применяли только ЭВ, можно считать, что при этой дозе включение в состав препарата ЦПА не снимает полезного действия эстрогена на липиды плазмы крови. Кроме того, у этого сочетания выявлено безопасное супрессивное действие на эндометрий. Наблюдались регулярные менструации, и не было отмечено появления скудных или прерывных кровотечений. С другой стороны, сочетание ЭВ + ЦПА эффективно снижало частоту приливов жара, уменьшало потоотделение по ночам и появление психоэмоциональных симптомов. Было показано, что наряду с эстрогенами [25] ЦПА способен увеличивать содержание beta-эндорфина в гипоталамусе [26]. Опиоидные пептиды играют важную роль в психонейроэндокринном формировании настроения, либидо и поведения, так же как и в восприятии и интеграции болевых стимулов. Вышеупомянутое сообщение о воздействии ЦПА на опиоды мозга может, по крайней мере частично, объяснять соответствующее воздействие комбинации, используемой в этом исследовании, на вазомоторные и психоэмоциональные симптомы [26].
      В заключение можно отметить, что климен оказывает эффективное действие на менопаузальные симптомы, обеспечивает хороший контроль цикла, улучшает липидный профиль и предотвращает резорбцию костной ткани в постменопаузальном периоде.
      
ЛИТЕРАТУРА

      1. Wallach S., Henneman P. J. Am. Med.Assoc. 1959; 171: 1637.
      2. Lindsay R. Am. J. Obstet. Gynecol. 1987; 156: 1347.
      3. Gambacciani M., Spinetti A., Taponeco R, Cappagli В., Manetti P., Piaggesi L, Fioretti P.J. Obstet. Gynecol. 1994; 8: 392-4.
      4. Noleloviz M. Fertil. Steril. 1993; 59: 707-25.
      5. Bush T.L., Barrett-Connor E. Epidemic!. Rev. 1985; 7: 80-104.
      6. Rosenberg L., Armstrong В., Phil D., Jick H. N. Engl. J. Med. 1976; 294: 1256-9.
      7. Ross R.K., Paganini-Hil) A., Mack T.M. et al. Lancet 1981; 18: 858-62.
      8. Henderson B.E., Ross R.K., Paganini-Hill A., Mach T.M. J. Obstet. Gynecol. 1986; 154:1181-6.
      9. Henderson B.E., Paganini-Hill A., Ross LK. J. Obstet. Gynecol. 1988; 159: 312-7.
      10. Stampfer M.J, Colditz G.A., Willet W.C. et al. N. Engl. J. Med. 1991: 325: 756-62.
      11. Session D.R., Kelly A.C.. Jewelewicz R. Fertil. Steri). 1993; 2: 277-84.
      12. Mason С. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170:936-66.
      13. Lobo R.A., Sperof L. Fertil. Steril. 1994; 61:592-5.
      14. Whitehead M.L, Townsend P.T, Pryse-Davies J. et at. J. Reprod. Med. 1982; 27:539.
      15. Campbell S„ Minardi J., McQueen J. et al. Postgrad. Med. J. 1978; 54: 59.
      16. 0ttson U.B., Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1984; 127: 1-37.
      17. Fahraeus L., Larsson-Cohn V.. Wallentin L.Eur. J. Clin. Invest. 1983; 13: 447-53.
      18. Gambacciani M., Spinetti A., Simone L., Cappagli В., Maffei S., Taponeco F., Fioretti P. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 77: 1148-51.
      19. Gambacciani M., Melis G.B., Paoletti F.M. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987; 65:465-8.
      20. Riis B.J., Jensen J., Christiansen C. Ciin. Endocrinol. 1987; 26: 327-34.
      21. Jensen J., Riis B.J., Christiansen C.Br. J. Obstet. Gynecol. 1987; 94: 138-41.
      22. Hirvonen E„ Ellisen J., Shmidt-Gollwitzer. Maturitas 1990; 12: 127-36.
      23. 0ttson U.B.. Johanson B.C., Von Schoultz B. Am. J. Obstet. Gynecol. 1985; 151:746-50.
      24. Tikkanen M.J., Kunsi Т., Nikkila et al. Maturitas 1987; 9: 81-6.
      25. Petraglia F., Penalva A., Locatelli V. et al. Endocrinol. 1982; III: 1224-9.
      26. Genazzani A.R., Petraglia F., Mercuri N. et al. J. Endocrinol. Invest. 1990; 13:91-6.

      

 Посмотреть другие статьи |  Версия для печати