цены бытовая химия оптом
 Посмотреть другие статьи |  Версия для печати

Новые подходы в диагностике и перспективы лечения некоторых видов сарком нейроэктодермального гистогенеза у детей

Бударин М.А. НИИ детской гематологии Минздрава России,
директор - академик РАЕН, проф. Румянцев А.Г.


      Среди большой гетерогенной группы злокачественных новообразований мягких тканей и костной системы современные методы морфологической, иммуногистохимической, цитогенетической и молекулярно-биологической диагностики позволили выделить группу опухолей со схожими свойствами. Проведенные исследования показали интересные результаты: опухоль Аскина, периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль (pPNET - peripheral primitive neuroectodermal tumor), эстезионейробластома представляются биологически схожими с саркомой Юинга. Так, они схожи по цитогенетическим [140], биохимическим и онкогенетическим свойствам [129]. Дальнейшие исследования позволили выявить дополнительные особенности данной группы опухолей заключающиеся в том, что опухолевые клетки экспрессируют маркеры нейроэктодермальной и мезенхимальной дифференцировки [62,72]. Гистогенез опухолевой прогрессии при данных нозологических формах остается спорным в течение длительного времени; высказываются предположения о возможном начале опухолевого роста из плюрипотентных мезенхимальных клеток, миогенных или эндотелиальных клеток. В последнее время появились предположения о возможном нейроэктодермальном происхождении данной группы опухолей [20,73]. На рисунке "Рис.1 (Невральный путь дифференцировки тканей)." представлены возможные пути дифференцировки тканей из плюрипотентной нейроэктодермальной клетки.
      По всей видимости, опухолевая прогрессия, в данной группе заболеваний, берет начало из плюрипотентных клеток нейроэктодермальной ткани, способной дифференцироваться в различных направлениях (клетки ганглия, феохромоциты, Швановские клетки, нейроэндокринные клетки, меланоциты). Различные варианты локализаций опухолевого процесса, клинических проявлений, ответа на специфическое лечение и вероятность первично-метастатического характера процесса, делают эту группу опухолей крайне интересной для исследований [125].
      А) Развитие из плюрипотентной клетки, нейроэктодермальных тканей, таких как клетки ганглия, феохромоциты, Швановские, нейроэндокринные клетки, меланоциты.
      В) Невральный путь дифференцировки тканей в поперечно-полосатой мускулатуре, пульпе зуба, костях.
      Саркома Юинга является злокачественной костной опухолью и составляет 10-15% от всех костных опухолей у детей и подростков [78]. Значительно реже опухоль локализуется в мягких тканях. Заболевание встречается с частотой 0,6 случаев на один миллион населения. Больше половины всех больных с саркомой Юинга находятся в возрастном интервале между 10 и 20 годами [2,36]. Самый ранний возраст, при котором описано данное заболевание, составляет 1,9 года [97]. У мальчиков опухоль встречается в полтора-два раза чаще, чем у девочек. Девочки, у которых пубертатный период начинается в более раннем возрасте, заболевают в среднем на 3-4 года раньше, чем мальчики. Риск возникновения заболевания повышается в период активного роста скелета и полового созревания [33]. Клинически саркома Юинга характеризуется постоянными нарастающими болями, припухлостью в области поражения, нарушением функции пораженной конечности. Вовлечение в процесс периферических нервов приводит к появлению неврологической симптоматики [109]. В 40% случаев первичный очаг располагается в центральных (плоских) костях скелета, наиболее часто - в костях таза, ребрах, позвоночнике. В 20-30% случаев, саркома Юинга располагается в проксимальных конечностях и в 30-40% в дистальных [17,23,53,60].
      На рентгеновском изображении деструктивные изменения костной ткани, при локализации опухоли в опорно-двигательном аппарате (костный вариант саркомы Юинга), имеют отличительные особенности. Процесс имеет "ползущий" деструктивный характер. В длинных трубчатых костях опухоль нередко расположена в зоне метафиза или внутри диафиза. Надкостница обычно смещена подлежащей опухолью, в результате чего наблюдается симптом треугольника Кодмена [1,5,133].
      Макроскопически опухолевая ткань белого цвета, мягкая, с многочисленными участками некроза и обширными очагами кровоизлияний. Опухоль, как правило, вызывает возникновение тромбозов и сдавливает кровеносные сосуды, что приводит к нарушению трофики в самой опухоли и прилежащих тканях [4].
      Цитологически саркома Юинга характеризуется мелкими округлыми клетками. Ядра, преимущественно округлой, иногда овальной формы, занимают почти всю клетку. В ядре точечный, равномерно распределенный хроматин, в отдельных ядрах различимы гиперхромные нуклеолы. Морфологически саркома Юинга представлена многочисленными мелкими округлыми или несколько овальными клетками, окрашивающимися гематоксилином и эозином. Ядра четко выражены, с отчетливыми базофильными нуклеолами, цитоплазма в виде узкого ободка, бледная с нечеткими границами. PAS реакция обычно, но не всегда (в 80 % случаев), положительна и указывает на присутствие гликогена. Волокнистый каркас в опухолевой ткани развит очень незначительно, аргирофильные волокна часто отсутствуют или выражены только вокруг кровеносных сосудов, иногда соединительнотканные прослойки делят солидную массу опухоли на неравномерные дольки, очень редко ретикулярная ткань окружает каждую клетку, как при лимфоме. Иногда (в 10-30 % случаев) клетки размещаются в виде псевдо-розеток, в центре которых имеются капилляры или незначительное количество некротических клеток [4].
      "Нетипичная" или "крупноклеточная" саркома Юинга - один из вариантов опухоли, имеющей морфологические черты, присущие классической цитологической картине, характеристики которой указанны выше. При данном варианте опухолевые клетки больших размеров, с округлыми полиморфными ядрами и выраженными нуклеолами. Цитоплазма больших размеров с четкими границами. Высокий митотический индекс может также быть кажущимся. Несмотря на цитологические характеристики "атипичной" саркомы Юинга, данный морфологический вариант обычно не имеет прогностического значения [91].
      В 1969г. M.Tefft впервые описал внескелетную саркому Юинга у детей, как паравертебральную круглоклеточную опухоль, возникающую в мягких тканях и не сопровождающуюся поражением соседней кости. Опухоль может возникать в любом возрасте, чаще во 2-3-м десятилетии жизни, одинаково часто у лиц обоего пола. Локализуется чаще в паравертебральной области, (включая грудную стенку), заднем средостении, забрюшинном пространстве, на нижних конечностях. Макроскопически это мягкая многоузловая, серовато-белого цвета на разрезе опухоль, часто с очагами некроза и кровоизлияний. Микроскопическая картина, как и при костной локализации саркомы Юинга, характеризуется выраженным дольчатым рисунком, образованным солидным скоплениями округлых или овальных мономорфных клеток. Ядра отчетливы, содержат нежно дисперсный хроматин; цитоплазма скудная, плохо очерченная. Митотические фигуры редки. Опухоль богата сосудами; в участках дегенерации наличие толстостенных извитых сосудов приводит к имитации строения гемангиоперицитомы или злокачественной гемангиоэндотелиомы. Коллагановые и ретикулиновые волокна определяются в фиброзных перегородках, разделяющих опухоль на дольки. В опухолевых клетках содержится гликоген, больше в периферических отделах опухоли [3,90,96].
      Различные вариации морфологической картины в клетках саркомы Юинга, внескелетного варианта данного заболевания, являются связующим звеном в установлении родства между типичным фенотипом саркомы Юинга и периферической примитивной нейроэктодермальной опухолью [3,130].
      Периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль (пПНЭО) - это собирательный термин, который включает ряд нозологических форм: опухоль Аскина, эстезионейробластому и саму периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль. Составляют 3-9% от всех опухолей мягких тканей у детей [58]. Первое описание периферической нейроэктодермальной опухоли было сделано в 1918 году Stout [119].
      Периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль встречается почти исключительно у людей моложе 20 лет, причем 75% больных составляют женщины. Опухоль часто локализуется в ягодичной области, верхней трети бедра и в верхних конечностях.
      Макроскопически, данная опухоль, серо-коричневого цвета, возникает в смежной с нервом области [55,83,90]. Микроскопически периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль характеризуется мелкими, мономорфными, округлыми и овальными клетками, основную массу которых занимают ядра. Митотическая активность умеренная. Клетки PAS-негативны, располагаются компактными гнездами, образующих местами розетковидные структуры [3].
      В 1970-х годах Askin описал несколько случаев опухоли грудной стенки, которая была названа "злокачественной мелко круглоклеточной опухолью торакопульмональной области", известной в настоящее время как опухоль Аскина [10]. Опухоль Аскина локализуется в грудной стенке, париетальной или висцеральной плевре, перикарде, диафрагме или периферических отделах легочной паренхимы. Новообразование может сопровождаться болевым синдромом. Поражение ребер, как правило, носит эрозивный характер. Макроскопически опухоль представляет собой узел дольчатого вида, который чаще всего исходит из мягких тканей грудной стенки, как правило, связи опухоли с нервными стволами не определяется. Микроскопически опухоль представлена мономорфными округлыми или овальными клетками, основную массу которых занимают ядра. Митотическая активность умеренная. Клетки PAS- и пиропиннегативны. Они располагаются компактными гнездами, полями, разделенными прослойками соединительной ткани с сосудами [83,85,115,121].
      Эстезионейробластома - нейроэктодермальная опухоль с типичной локализацией в носоглотке. В литературе данная опухоль, описывается как нейроэпителиома обонятельного нерва или ольфакторная нейробластома, поскольку опухоль исходит из обонятельного нейроэпителия и имеет недифференцированные нейроэктодермальные структуры. Встречается одинаково часто у лиц обоих полов. Клинически проявляется нарушением носового дыхания, носовыми кровотечениями, припухлостью корня носа, иногда нарушением обоняния [14]. Макроскопически опухоль имеет вид мягкого полиповидного образования серовато-белого цвета с участками кровоизлияний и некроза. Микроскопически выделяют три варианта строения в зависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток: эстезионейроцитому, эстезионейробластому, эстезионейроэпителиому. Эстезионейроцитома построена из мелких однотипных клеток с гиперхромным ядрами. Хроматин ядер образует мелкую зернистость или грубые комочки. Цитоплазма слабо базофильная, с нечеткими контурами. Клетки располагаются тяжами и аркадами, построенными из параллельных рядов в виде нитей бус. При эстезионейробластоме клетки больших размеров, с некоторым полиморфизмом, способны складываться в псевдорозетки. Эстезионейроэпителиома характеризуется эпителиальной компоновкой нейрогенных структур, образует истинные розетки из призматических клеток с ядрами, расположенными на различных уровнях [3,92,126].
      На современном этапе гистологическое исследование дополняется новыми диагностическими методами исследованиями - цитогенетическими, иммуногистохимическими. Новые диагностические методы позволяют провести дифференциальную диагностику саркомы Юинга с другими мелко круглоклеточными саркомами (рабдомиосаркомой, нейробластомой, круглоклеточной липосаркомой, мезенхимальной хонросаркомой и др.) [87,120].
      Иммуногистохимическое исследование клеток сарком с нейроэктодермальным гистогенезом показало наличие в них виментина - белка который содержится во всех мезенхимальных клетках [34,87,89]. Клетки содержат десмин (Des) - промежуточную нить скелетных мышц (Z зона), миокарда и компактных гранул гладкой мускулатуры, мускуло-специфический актин - сократительные белки класса альфа поперечно-полосатой, гладкой мускулатуры, миокарда и класса гамма гладкой мускулатуры. Маркеры невральной дифференцировки представлены - невральными белками: нейрон специфической энолазой (NSE), хромогранином (мембранный белок семейства кислых гликопротеинов, локализующийся в растворенной фракции нейросекреторных гранул), синаптофизином - содержимого пресинаптических везикул нервных клеток, Leu7(CD57) - антигенным маркером для естественных киллеров, S-100 протеином (S-100), участвующим в регуляции ионного обмена клеток нервной ткани; в некоторых случаях определяется белок нейрофиламента (NFTP). [9,14,16,19,21,41,60,61,74,95,96,118,122,131,132]. Маркеры эпителиальной дифференцировки, как правило, не выражены [89]; чаще определяются виментин, глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), цитокератин - полипептидный комплекс, состоящий из 19 полипептидов, эпителиальный мембранный антиген (EMA) - антиген, представленный комплексом цитокератинов с высокомолекулярной массой; Е-26 входящий в состав коллагеновых волокон и внеклеточных компонентов матрицы кости [14,19,41,48,54,94,95,96,123,128,131].
      В последнее время выделен MIC 2 ген, который локализуется на коротком плече половых хромосом. MIC2 ген связан с активацией инсулинозависимого фактора (IGF), который действует, как мощный аутокринный стимулятор клеточного роста и играет важную роль в патогенезе опухолевого роста [135,143]. Наибольший интерес вызывает эпитоп MIC 2 гена - р30/32(CD99), представленный иммуноглобулинами класса G1, изначально выделенный при исследовании клеток Т клеточного лимфобластного лейкоза [29,39,64,137]. Иммуногистохимические исследования клеток сарком нейроэктодермального гистогенеза, показали очень высокую чувствительность эпитопа MIC2 гена - CD99 (он позитивен в 95% случаев), что может быть использовано для иммуногистохимической диагностики данной опухоли [8,38,100,117].
      Наиболее полное иммуногистохимическое исследование клеток опухолей нейроэктодермального гистогенеза провел Cavazzana [18], который установил, что нейрон специфическая энолаза (NSE) положительна в 95% случаев, β2-микроглобулин - в 77%, синаптофизин - в 73%, S-100 протеин - в 67%. Эпитоп MIC2 гена (CD99) определяется в подавляющем большинстве случаев [18]. Иммуногистохимические маркеры, экспрессируемые клетками периферической примитивной нейроэктодермальной опухоли, опухоли Аскина, эстезионейробластомы, а так же клетками саркомы Юинга приведены в таблице (табл.1).
      
Таблица 1.
Иммуногистохимические маркеры, экспрессируемые клетками опухолей с нейроэктодермальным гистогенезом.

ЭкспрессируютсяВозможна экспрессия
 CD99
 NSE
 β2-микроглобулин
 Синаптофизин
 S-100 протеин
 NFTP
 Des
 Специфический мышечный актин
 Цитокератины
 Мембранный эпителиальный антиген
 Глиальные фибриллярные кислые белки
 Раковый эмбриональный антиген

      NSE - нейрон специфическая энолаза; NFTP - белок нейрофиламента;
      Des - десмин; CD99 - эпитоп MIC2 гена.
      Таким образом, стало очевидным, что саркома Юинга, периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль, эстезионейробластома и опухоль Аскина развиваются из плюрипотентной клетки, способной к дифференцировки в различных направлениях, что подтверждают и экспериментальные данные по невральной и мезенхимальной дифференцировки клеток in vitro [20,123]. Исследованиями Schmidt и соавт. [120] доказано, что присутствие невральных маркеров у больных с саркомой Юинга является неблагоприятным прогностическим фактором [51,76].
      Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования позволили типировать ген саркомы Юинга (EWS), который располагается на 22 хромосоме и состоит из 6 интронов [32,144]. Цитогенетически саркома Юинга характеризуется обратной транслокацией t(11;22)(q24;q12) "Рис.2 (Слияние генов при транслокации t(11;22) в опухолях нейроэктодермального гистогенеза)." [32,129].
      Транслокация t(11;22)(q24;q12). FLI1 ген локализован на 11 хромосоме объединяется с EWS геном 22 хромосомы. Результат транслокации - общий FLI1/EWS ген.
      Данный вид транслокации встречается в 85% случаев больных саркомой Юинга. Клонирование последовательностей ДНК позволило идентифицировать химерный ген саркомы Юинга, полученный при обратной транслокации t(11;22) (q24;q12) [24]. Амино окончание EWS гена 22 хромосомы плеча q12 - 5`область EWS гена - соединяется с карбоксильным окончанием 11 хромосомы плеча q24, представленным геном FLI1 - 3`областью FLI1 или ERG21 хромосомы [124]. Транслокация изменяет считывание информации с EWS гена при присоединении FLI1 гена одиннадцатой хромосомы, что приводит к дисфункции транскрипции ДНК и ведет к онкогенезу [25,84]. Нарушение последовательностей олигонуклеотидов, возникающих при данной транслокации, приводит к смерти опухолевых клеток, что может рассматриваться как возможный потенциал в разработке терапевтического лечения саркомы Юинга [124,127].
      Помимо транслокации t(11;22) при саркоме Юинга встречаются альтернативные варианты - транслокация между 21 и 22 хромосомами t(21;22) [116], данная транслокация встречается значительно реже (приблизительно в 10% случаев). ERG ген 21 хромосомы присоединяется к EWS гену 22 хромосомы. ERG ген принадлежит к семейству ETS факторов транскрипции. Недавно выделен еще один вид транслокации - t(7;22)(p22;q12), который был описан в случае саркомы Юинга. В результате этой обратной транслокации EWS ген соединяется с ETV1 геном, который локализуется в 22 локусе длинного плеча 7 хромосомы [63]. Кроме того, в клетках саркомы Юинга обнаружены другие цитогенетические нарушения - t(1;16); der(16)t(1;16) с частичной трисомией 1q; der(16) t(1;16)(q21;q13) [31,86,139]; трисомия 8 хромосомы [86]. Исследование плодии хромосом при саркоме Юинга дало противоречивые результаты. Достоверно доказано лишь то, что анеуплоидный набор хромосом ухудшает прогноз. Тетраплоидия, которая часто встречается при данной патологии, не является значимым фактором прогноза [25].
      Конъюгация EWS гена с другими генами может приводить к возникновению различных вариантов злокачественных новообразований, например, десмопластической круглоклеточной опухоли, при которой выявляется t(11;22) - транслокация между EWS геном 22 хромосомы и WT1 геном на 11 хромосоме [71].
      Исследования цитогенетических аномалий в злокачественных опухолях мягких тканей привело к интересным результатам. Периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль, эстезионейробластома и опухоль Аскина имеют схожие с саркомой Юинга цитогенетические нарушения (табл.2).
      Цитогенетически, для периферической примитивной нейроэктодермальной опухоли, характерны транслокации t(11;22)(q24;q12); t(21;22)(q22;q12) [129]. В некоторых случаях при опухоли Аскина отмечено удвоение мутантной хромосомы имеющей t(11;22) [115]. Клетки эстезионейробластомы характеризуется аномалиями кариотипа, аналогичным аномалиям выявленным в клетках саркомы Юинга - t(11;22)(q24;q12) [21,101].
      
Таблица 2.
Цитогенетические аномалии, определяемые в клетках саркомы Юинга и некоторых видах сарком с нейроэктодермальным гистогенезом.

Нозологические формыТранслокацияГены слияния
 Саркома Юинга t(11;22)(q24;q12)
 t(21;22)(q22;q12)
 t(7;22)(p22;q12)
 t(1;16)
 der(16)t(1;16) с частичной трисомией;
 der(16)t(1;16)(q21;q13);
 трисомия 8 хромосомы
 EWS-FLI1
 EWS-ERG
 EWS-EVT1
 Периферическая примитивная
 нейроэктодермальная опухоль и
 опухоль Аскина
 t(11;22)(q24;q12)
 t(21;22)(q22;q12)
 EWS-FLI1
 EWS-ERG
 Эстезионейробластома t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI1

      Таким образом, последние достижения в исследованиях саркомы Юинга, эстезионейробластомы, примитивной периферической нейроэктодермальной опухоли выявили идентичные онкогенетические, цитогенетические, иммуногистохимические свойства данных новообразований. Это позволило исследователям объединить их в единую группу - опухоли с нейроэктодермальным гистогенезом [17,82]. Цитогенетические и иммуногистохимические методы исследования помогают провести дифференциальную диагностику с другими опухолевыми заболеваниями, при светооптической микроскопии которых могут возникнуть диагностические трудности.
      Выбор стратегии лечения, с практической точки зрения, определяется клинической группой больного, которая по существу обозначает стадию заболевания. Клинические группы формируются с учетом факторов прогноза, выявленных у пациентов. Поскольку ранее саркома Юинга, периферическая нейроэктодермальная опухоль, эстезионейробластома, опухоль Аскина рассматривались как гетерогенные заболевания, единых факторов прогноза для всей совокупности больных с опухолями нейроэктодермального гистогенеза в настоящее время не разработано, обобщенные данные, в зависимости от нозологической формы новообразования, представлены в таблице (табл.3).
      
Таблица 3.
Прогностические признаки для больных опухолями нейроэктодермального гистогенеза.

ПризнакБлагоприятныйНеблагоприятный
Саркома Юинга (костная локализация) [43,45,47,51,59,61,81,99,102]
 Пол ЖенскийМужской
 Локализация ДистальнаяЦентральная
 Максимальный размер
 первичной опухоли
Менее 10 см.Более 10 см.
 Отдаленные метастазы Не выявленыВыявлены
 Уровень ЛДГ
 сыворотки крови
Нормальный уровень ЛДГВысокий уровень ЛДГ
 Количество лимфоцитов
 периферической крови
> 1,5 х 109< 1,5 х 109
Эстезионейробластома [2,11,70,141]
 РаспространенностьОпухоль ограничена носовой полостьюРаспространение опухоли за полость носа и пазух
 Отдаленные метастазыОтсутствуютВыявлены
пПНЕО, опухоль Аскина, саркома Юинга (внескелетная локализация) [75,113,115]
 Максимальный размер
 первичной опухоли
Менее 5 см.Более 5 см.
 Отдаленные метастазыНе выявленыВыявлены
 Объем операцииУдалено 100% опухолиУдалено меньше 50% опухоли

      Для больных с саркомой Юинга, как показали исследования Немецкого общества детских онкологов (CESS), наиболее значимыми факторами прогноза являются: размеры и локализация первичного опухолевого очага; уровень лактатдегидрогеназы сыворотки крови; пол больного; возможность радикального удаления первичной опухоли. Результаты регрессионного анализа Кокса показали, что благоприятный прогноз, в первую очередь, связан с возможностью радикального удаления опухоли. Благоприятным явилась локализация опухоли в дистальных отделах длинных трубчатых костей. Большие размеры первичной опухоли являются неблагоприятным фактором прогноза [56]. Поскольку высокий уровень лактатдегидрогеназы коррелирует с большим размером первичной опухоли и плохим прогнозом, неблагоприятным является высокое содержание лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Таким образом, объём опухоли представляется наиболее важным фактором в определении прогноза для больных саркомой Юинга [46,60,81].
      У 20% больных с саркомой Юинга, с очевидно ограниченной опухолью при первичной диагностике выявляются метастазы [15,35,59,99,142]. В ряде зарубежных работ приводятся данные о ранней диагностике отдаленных метастазов в костный мозг при клинически кажущихся локализованных формах опухолевого процесса [57]. Метастазирование чаще происходит в легкие, плевру, кости, регионарные лимфатические узлы [136]. Прогноз для больных, с выявленными метастазами в легкие, относительно благоприятный, по сравнению с другими локализациями отдаленных метастазов. Это объясняется возможностью их оперативного удаления. В группе больных с выявленными отдаленными метастазами в другие органы и системы, двухлетняя выживаемость составила меньше 10% [46,134].
      Для больных с опухолью Аскина, саркомой Юинга (мягкотканной локализацией) периферической примитивной нейроэктодермальной опухолью, обычно используются факторы прогноза, исследованные для пациентов с рабдомиосаркомой. Так, основными прогностическими факторами является резектабельность и размеры опухоли [75,85,112,113].
      У больных с эстезионейробластомой, примитивной периферической нейроэктодермальной опухолью, опухолью Аскина местные процессы преобладают над отдаленным метастазированием, тем не менее, данные опухоли способны к обширному и отдаленному метастазированию [1,2]. Наиболее типичными локализациями отдаленного метазтазирования являются легкие [6,106,107,111], так же возможно метастатическое поражение плевры, печени, костного мозга, печени, костной ткани [3]. Имеются данные, что частота отдаленных метастазов возрастает по мере увеличения размеров первичной опухоли [112].
      Лечебная тактика больных с опухолями нейроэктодермального гистогенеза включает комплексный подход к терапии.
      Хирургический метод лечения, как для пациентов с саркомой Юинга [80], так и для больных с опухолью Аскина, эстезионейробластомой, периферической примитивной нейроэктодермальной опухолью, остается актуальным и в настоящее время [6,69]. Приблизительно половина пациентов с локализованным процессом получают хирургическое пособие, в случае операбельности опухоли. У пациентов с локализацией первичной опухоли в мягких тканях хирургическое удаление опухоли является основной целью лечения. Тем не менее, клинические наблюдения показывают, что после иссечения опухоли, частота местных рецидивов достигает 60-90% [107,108,109]. Калечащие виды оперативного вмешательства, при костных локализациях опухоли в настоящее время, применяются значительно реже. Комбинация лучевой терапии и радикального хирургического лечения обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 74 % больных. Тогда как, проведение только лучевой терапии или только хирургического лечения, обеспечивает трех летную выживаемость у 27 % и 37 % больных соответственно [142].
      Традиционно вследствие радиочувствительности опухолей нейроэктодермального гистогенеза, лучевая терапия играет важную роль в достижении местного контроля над опухолью [26,27,103,104,141]. Однако, достижение продолжительной безрецидивной выживаемости благодаря широкому внедрению системной химиотерапии, на фоне относительных неудач местного лучевого лечения стала более актуальной [60,105,110]. Неудачи местного лечения вызывают споры по поводу показаний к проведению лучевой терапии [66,67]. У больных с эстезионейробластомой, опухолью Аскина, периферической примитивной нейроэктодермальной опухолью, внекостной локализацией саркомы Юинга показаниями к проведению лучевой терапии является частичная резекция первичной опухоли [77], при данных ситуациях, суммарные дозы лучевой нагрузки составляют 40-55Гр. [42,70,106,107,114]. Показаниями к проведению лучевой терапии при костных локализациях саркомы Юинга являются [66,67]:
      - локализация первичной опухоли в нерастущей кости;
      - объем хирургического пособия - резекция, краевая резекция;
      - легочные метастазы;
      - множественное поражение костей:
      Относительными противопоказаниями к проведению лучевой терапии являются: локализация первичной опухоли в растущей кости, возможность радикального удаления первичной опухоли единым блоком [136]. Отрицательная динамика, со стороны первичной опухоли, на фоне проведения лучевой терапии, а так же первично массивная опухоль заставляет расширить список противопоказаний для проведения лучевой терапии [28,60,136]. Значение послеоперационного облучения после широкой радикально выполненной операции и благоприятного гистологического ответа на предшествующую химиотерапию в настоящее время является объектом клинического изучения с целью выработки индивидуальных подходов в лечении [28,136]. Послеоперационная лучевая терапия необходима для предотвращения микро- и макроскопического рецидивирования [59].
      План лучевой терапии должен основываться на первичной распространенности опухоли [12]. Лучевая терапия проводится в стандартных режимах дистанционной гамма терапии, при локализованных процессах в течение 4-5 недель, суммарная доза 40-45Гр. Стандартный объем облучения включает проекцию первичной опухоли с захватом на 3-5 см. зоны облучения вне опухоли. Терапевтическая методика включает дробное фракционирование в дозе от 1,8 до 2Гр в день, пять дней в неделю. На костную ткань суммарная очаговая доза доводится до 55-60Гр. Доза облучения должна быть связана с размером опухоли, выбором фракционирования лучевой терапии, эффективностью предшествующей химиотерапии. Снижение дозы лучевой терапии связано, прежде всего, с проблемой поздних функциональных нарушений в облучаемом органе и высоким риском возникновения вторичной опухоли [7,79]. Снижение дозы лучевой нагрузки возможно при небольшой массе опухоли, хорошим ответом на начальную химиотерапию, после радикально выполненного оперативного этапа лечения. После операции дозы 40-45Гр фактически могут рассматриваться, с точки зрения лечебного патоморфоза, как адекватные лечебным, то есть такие дозы лучевой терапии способны воздействовать на микроскопическом уровне [7,13,27,28,30,93]. При метастатическом поражении легких, после хирургического этапа (удаление метастазов), лучевая терапия на легкие проводится в дозе 12-15Гр с облучением всего легкого.
      Методика гиперфракционного облучения с одновременным проведением лекарственной терапии не продемонстрировала улучшения выживаемости в группе больных получивших лечение по данной методике [28]. Перспективы развития лучевых методов лечения связывают с использованием гиперфракционного облучения - частое, дробное облучение (от 1,2 до 1,6Гр. два раза в день, с интервалом 6 часов). Суммарная доза облучения, на первичную опухоль, при данной методике составляет 50-60Гр. [27,30,56].
      Пока нет рандомизированных исследований при которых бы оценивали роль адъювантной химиотерапии у детей с периферической примитивной нейроэктодермальной опухолью, опухолью Аскина, эстезионейробластомой. В то же время опубликовано, по меньшей мере, 12 рандомизированных проспективных исследований по этой проблеме применительно к взрослым. По данным этих исследований можно говорить об увеличении общей пятилетней выживаемости у пациентов, получивших адъювантную химиотерапию по сравнению с пациентами, у которых этот этап лечения не проводился [6,98,106,115]. Наиболее эффективным в лекарственной терапии данных нозологических форм являются адриамицин, ифосфамид, этопозид, винкристин, циклофосфамид, винкристин [6,35,77,98,106,108,109,111].
      Добавление к оперативным и лучевым методам лечения, у пациентов с костной локализацией саркомы Юинга, эффективного химиотерапевтического этапа лечения позволило увеличить безрецидивную выживаемость - до уровня 50-75% [27,93,105]. До тех пор, пока полихимиотерапия не стала доступна для лечения данной категории больных, локальная терапия хирургическим методом (резекция опухоли) или лучевая терапия приводили к драматическим результатам. Более 90 % пациентов умирали в первые пять лет от начала заболевания, даже в тех случаях, когда непосредственно после лучевой терапии в опухолевой массе происходило по данным гистологического исследования от 50% до 75% лечебного патоморфоза [38,60].
      Наиболее эффективными лекарственными средствами при лечении больных с костной локализацией саркомой Юинга являются препараты следующих групп: противоопухолевые антибиотики (антрациклинового ряда, дактиномицин), растительные алкалоиды, алкилирующие агенты, азотистые препараты, ингибиторы топоизомеразы II. В неоадьювантной химиотерапии выявлено превосходство режима с использованием четырех препаратов (адриамицин, циклофосфан, дактиномицин и винкристин) по сравнению с режимом, использующим три препарата (циклофосфан, дактиномицин и винкристин), что было отчетливо зарегистрировано в эффективности терапии 70-х годов [44,49,138]. Эффективность интенсивной высокодозной терапии и умеренно дозированной непрерывной, по данным анализа международной исследовательской группы IESS, показало преимущество в выживаемости при интенсивных режимах химиотерапии [13]. На основе этих результатов комбинация четырех лекарственных препаратов (адриамицин, циклофосфан, дактиномицин и винкристин), используемых в высоких дозах в виде циклов полихимиотерапии, может рассматриваться как стандартная терапия [13,65,93]. В конце 80-х годов исследования по эффективности ифосфамида в комбинации с этопозидом показали, что такая комбинация является более эффективной в лечении данной патологии, по сравнению с четырех компонентной химиотерапией [88].
      Базирующиеся на этих результатах современные направления терапии имеют тенденцию заменить циклофосфан на ифосфамид с или без добавления этопозида. Предварительные результаты исследовательских протоколов показывают преимущество режима с шестью препаратами в терапии по сравнению с четырех компонентной химиотерапией, при этом двух летняя бессобытийная выживаемость достигнута у 60% против 50% пациентов, получивших четырех компонентную терапию [44]. Результаты лечения костной формы саркомы Юинга в разных исследовательских группах представлены в таблице (табл.4).
      
Таблица 4
Результаты общей выживаемости больных с опухолями нейроэктодермального гистогенеза в разных исследовательских группах.*

Исследовательская группаКоличество больныхСтратегия леченияСреднее время наблюдения (год)Общая трехлетняя выживаемость
 IESS-I[13]
 IESS-II[13]
342
 214
ЛТ+ПХТ (сд)
 ЛТ+ХП+ПХТ (вд)
5
 1-9
55%
 64%
 MSKCC[93]67ЛТ+ХП+ПХТ10-Jan79%
 IOR[50]121ЛТ+ХП+ПХТ10-Jan50%
 CESS 86[56]140ЛТ+ХП+ПХТ5-Jan71%
 SJCRH[134]5000%ЛТ+ХП+ПХТ (вд)3-Jan80%
 API-AI[40]30ЛТ+ХП+ПХТ295%

      * Без учета клинической стадии
      ЛТ - лучевая терапия;
      ПХТ - полихимиотерапия;
      ХП - хирургическое пособие;
      ПХТ (сд) - средне дозированная полихимиотерапия;
      ПХТ (вд) - высокодозная полихимиотерапия.
      Стандартная химиотерапия включает альтернирующие курсы с комбинацией следующих препаратов: винкристин, дактиномицин, доксорубицин, циклофосфан, этопозид и ифосфамид.
      Наиболее значимые результаты в химиотерапевтическом лечении саркомы Юинга и примитивной периферической нейроэктодермальной опухоли были получены французскими исследователями в протоколе API-AI - до 95% трехлетней бессобытийной выживаемости при использовании высоких доз цисплатина, ифосфамида, доксорубицина, этопозида [40].
      В настоящее время разрабатываются более интенсивные режимы химиотерапевтического лечения с использованием аутологичной трансплантации костного мозга. Терапевтический план состоит из циторедуктивной фазы, фазы консолидации и этапа трансплантации костного мозга [22,68]. Первые результаты лечения, по протоколам включающим трансплантацию костного мозга, в настоящий момент весьма разноречивы и требуют дальнейшей обработки полученных данных. Так, в публикациях Horowitz M. E. отмечает, что этот метод не привел к улучшению результатов лечения сарком с нейроэктодермальным гистогенезом [52]. В данных же исследовательской группы IOR SE сообщается о 50% бессобытийной выживаемости в группе больных, получивших миелоаблативную терапию и трансплантацию костного мозга [125].
      Таким образом, саркомы семейства Юинга включают в себя ряд нозологических форм, ранее считавшихся гетерогенными: саркому Юинга, периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль, эстезионейробластому, опухоль Аскина, и являются проявлением одного заболевания, данная патология имеет нейроэктодермальный гистогенез, носит, как правило, первично-диссеменированный характер поражения и имеет различные клинические проявления. В настоящее время разрабатываются более интенсивные режимы химиотерапевтического лечения с использованием аутологичной трансплантации костного мозга. Терапевтический план состоит из циторедуктивной фазы, фазы консолидации и этапа трансплантации костного мозга [22,68]. Первые результаты лечения, по протоколам включающим трансплантацию костного мозга, в настоящий момент весьма разноречивы и требуют дальнейшей обработки полученных данных. Так, в публикациях Horowitz M. E. отмечает, что этот метод не привел к улучшению результатов лечения сарком с нейроэктодермальным гистогенезом [52]. В данных же исследовательской группы IOR SE сообщается о 50% бессобытийной выживаемости в группе больных, получивших миелоаблативную терапию и трансплантацию костного мозга [125]. Проведение органо - сохраняющих методов оперативного лечения в сочетании с модифицированными режимами облучения и современной высокодозированной полихимиотерапией являются материалом для дальнейших исследований и является единственно правильной стратегией лечения, что позволяют надеяться на достижение значимых результатов в лечении больных с данной патологией.
      
      
Библиография:

      1. Гальперин Э.Е.,Констайн Л.Д., Тарабел Н.Д.// Лучевая терапия в детской онкологии - М.1999;стр.338;430;539.
      2. Дурнов Л.А. ГолдлбенкоГ.В. Курмашов В.И. Детская онкология М;1997: стр.308;192;264;305.
      3. Краевский Н.А., Смольянниникова А.Г., Сапкисова Д.С.// Патологоанатомическая диагностика опухолей человека M;1993 т.1:стр.338-339;433-436;
      4. Краевский Н.А., Смольянниникова А.Г., Сапкисова Д.С.// Патологоанатомическая диагностика опухолей человека - M ;1993 т.2:стр. 366;514
      5. Рейнберг С.А.// Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов М; 1955 т.1:стр.258-262.
      6. Animan K. H., Either F. R., Shin M. H.// Soft tissue sarcomas: current trends 111 diagnosis and management. Curr Prob Cancer 1989; 13:340-369.
      7. Arai Y, Kun LE, Brooks MT et al. // Ewing's sarcoma: local tumor control and patterns of failure following limited-volume radiation therapy. - Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21:1501-1508.
      8. Ambros IM, Ambros PF, Strehl S, et al.// MIC2 is a specific marker for Ewing's sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors: evidence for a common histogenesis of Ewing's sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors from MIC2 expression and specific chromosome aberration. - Cancer 1991 67(7):1886-1893.
      9. Axe S, Kuhajda FP // Esthesioneuroblastoma: intermediate filaments, neuroendocrine, and tissue-specific antigens. - Am.J. Clin Pathol 1992;88:139-145.
      10. Askin FB., Rosai J., Sibley RK., et al.// Malignant small cell tumor of the thoracopulmonary region in childhood: a distinctive clinicopathology entity of uncertain histogenesis. - Cancer 1979;43:2438-2451.
      11. American Joint Committee for Cancer Staging and End Results and And Results Reporting. Manual for staging of cancer,4th ed. Philadelphia:JB Lippincott, 1992.
      12. Bacci G., Picci P., Gitelis S. et al // The treatment of localized Ewing`s sarcoma: experience at the Instituto Ortopedico Rizzoli in 163 cases treated with and without adjuvant chemotherapy. Cancer 1982;49:1561-1570.
      13. Burgert EO, Nesbit ME, Garnesy LA et al. // Multimodal therapy for the management of nonpelvic, localized Ewing's sarcoma of bone: intergroup study IESS-II. - J Clin Oncol 1990;8(9):1514-1524.
      14. Banerjee A.K., Sharma B.S., Vashista R.K. et al. // Intracranial olfactory neuroblastoma: evidence for olfactory epithelial origin. - J Clin Patol1992;45:299-302.
      15. Brown A.P., Fixsen J.A., Plowman P.N. et al. // Local control of Ewing`s sarcoms:analysis of 67 patients. - Br.J.Radiol.1987;60:261-268.
      16. Berry J., Fairclough D., Parham D. // Relationship between atypia, neuron-specific enolase (NSE) positivity, and nuclear morphometry in Ewing`s sarcoma. - Mod.Pathol.1992;5:3A.
      17. Campanacci M // Bone and soft tissue tumors. - Springer. Vienna New York, pp.309-538.
      18. Cavazzana AO, Nifo V, Roberts J et al. // Peripheral neuroepithelioma: a light microscopic, immunocytochemistry, and ultrastructural study. - Mod.Pothol.1992;5:71-78.
      19. Choi H.S., Anderson P.J. // Immunohistochemical diagnosis of olfactory neuroblastoma. - J.Neuropathol.Exp.Neurol.1985;44:18-31.
      20. Cavazzana AO, Miser JS, Jefferson J, Triche TJ.// Experimental evidence for a neural origin of Ewing's sarcoma of bone. - Am J Pathol 1987; 127:507-518.
      21. Cavazzana AO, Navarro S, Noguera R, et al.// Olfactory neuroblastoma is not a neuroblastoma but is related to primitive neuroectodennal tumor (PNET). - In: Evans, AE, ed. Advances in Neuroblastoma Research, vol 2. Philadelphia: Alan R.Liss; 1988:463-473.
      22. Chemotherapy Dose-Intensification for Pediatric Patients With Ewing's Family of Tumors and Desmoplastic Small Round-Cell Tumors: A Feasibility Study at St. Jude Children's Research Hospital.
      23. Dahlin DC // Bone tumors, general aspects and data on 6221 cases. - Thomas, Springfield,pp.274-733.
      24. Dellattre O, Zucman J, Plougastel B et al. // The Ewing family of tumors - A subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. Nature1992;359:162-165.
      25. Dierick AM, Langlois M, Van Oostveldt P et al. // The prognostic significance of the DNA content in Ewing's sarcoma: a retrespective cytophotometric and flow cytometric study. - Histopathology 1993;23:333-339.
      26. Donaldson S.S. // A story of continuing succes- radiotherapy for Ewing`s sarcoma. - Int. J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1981;7:279-281.
      27. Dunst J, Sauer R, Burgers JMV et al.// Radiation therapy in Ewing's sarcoma: an update of the CESS 86 trial. - Cancer 1991;67:2818-2825.
      28. Dunst J, Jurgens H, Sauer R et al.// Radiation therapy in Ewing's sarcoma: an update of the CESS 86 trial. - Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1995 Jul 15;32(4):919-930.
      29. Dworzak M, Stock C, Strehl S et al. // Ewing`s tumor X mouse hybrids expressing the MIC2 antigen: analyses using fluorescence CDD-banding and non-isotopic ISH - Hum.Genet.1992; 88:273-278.
      30. Dunst J, Sauer R, Burgers JMV et al.// Radioterapie beim Ewing-Sarkom:aktuelle Ergebnisse der GPO Studien CESS 81 und CESS 86. - Klin.Padiatr.1988;200:261-266.
      31. Douglass ES, Rowe ST, Valentine M et al. // A second nonrandom translocation, der(16)t(1;16)(q21;q13), in Ewing sarcoma and peripheral neuroectoderal tumor. - Cytogenet.Cell.Genet.1990; 53:87-90.
      32. Douglass EC, Valentine M, Green AA et al. // t(11;22) and other chromosomal rearrangements in Ewing's sarcoma. - JNCI 1986; 77:1211-1215.
      33. Dos Santos Silva I., Swerdlow A.J. // Sex differences in the risks of hormone-dependent cancers. - Am.J.Epidemiol.1993; 138: 10-28.
      34. Evans AE, Cavazzana AO, Navarro S, Noguera R // Advances in Neuroblostoma Research. vol. 2 Philadelphia, Alan R, Liss;1988:463-473.
      35. Evans RG, Nesbit ME, Gehan EA, et al.// Multimodal therapy for the management of localized Ewing's sarcoma of pelvic and sacral bones: a report from the second intergroup study. - Journal of Clinical Oncology1991;9(7): 1173-1180.
      36. Ewing J. // Diffuse endotelioma of bone. - Proc NY Pathol Soc 1921;21:17-24.
      37. Falk S, Alpert M. // Five-year survival of patients with Ewing`s sarcoma. - Surg.Gynecol.Obstet.1967;124:319-324.
      38. Fellinger EJ, Garin-Chesa P, Glasser DB, et al. // Comparison of cell surface antigen HBA71 (p30/32MIC2), neuron-specific enolase, and vimentin in the immunohistochemical analysis of Ewing's sarcoma of bone. - Am.J.Surg.Pathol. 1992; 16:746-755.
      39. Fellinger EJ, Garin-Chesa P, Su SL, et al. // Biochemical and genetic characterization of the HBA71 Ewing's sarcoma cell surface antigen. - Cancer.Res.1991;51:336-340.
      40. Fizazi K., Dohollou N., Missenard G. et al. // 1796 Rapidly recycled doxorubicin, ifosfamide and cisplatin + G-CSF (API-AI regimen) associated with surgery and radiotherapy: a highly effective therapy in adults with the Ewing's sarcoma family of tumors. - Institut.Gustave-Roussy, Villejuif;France.
      41. Frierson H.F., Jr., Ross G.W. Mills S.E. et al. // Olfactory neuroblastoma: Additional immunohistochemical characterization. - Am.J.Clin.Pathol. 1990;94:547-553.
      42. Foote R.L., Marita A., Ebersold M.J. et al // Esthesioneuroblastoma: role of adjuvant radiotherapy. - Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1992;24 (Suppl 1):201.
      43. Gehan E.A., Nesbit M.E., Burget E.O. et al // Prognostic factor in children with Ewing`s sarcoma. - Natl.Canc.Inst.Monogr.1981;56:273-278.
      44. Grier H, Krailo M, Link M, et al.// Improved outcome in non-metastatic Ewing's sarcoma (EWS) and PNET of bone with the addition of ifosfamide (I) and etoposide (E) to vincristine (V), adriamycin (Ad), cyclophosphamide (C), and actinomycin (A): A Childrens Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) report. - Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1994;13(30):A-1442,421.
      45. Glaubiger DL. Makuch RW, Scliwarz J. // Influence of prognostic factors on survival in Ewing's sarcoma. - NatI Cancer Inst Monogr 1981;56:285-288.
      46. Glauhigcr DL, Makuch R. Schwarz. // Determination of prognostic factors and their influence on therapeutic results in patients with Ewing's sarcoma. - Cancer 45: 2213-2219.
      47. Gobel V. Jurgens H. Etspuler G. // Prognostic significance of tumor volume in localized Ewing's sarcoma of bone in children and adolescents. - J.Cancer.Res.Clin.Oncol.1987;113:187-191.
      48. Goji J., Sano K., Nakamura H. et al. // Chondrocytic differentiation of peripheral neuroectodermal tumor cell line in nude mouse xenograft. - Cancer.Res.1992;52:4214-4220.
      49. Gnudi S, Picci P, Bacci G et al. // Proceedings of the 13th International Congress of Chemotherapy. - 1983 Vienna, Austria, part 251,pp 19-20.
      50. Hayes FA, Thompson EI, Meyer WE et.al. // Terapy for localized Ewing`s sarcoma of bone. - J.Clin.Oncol.1989;7:208-213.
      51. Hartman KR, Triche TJ, Kinsella TJ, et.al.// Prognostic value of histopathology in Ewing's sarcoma: long-term follow-up of distal extremity primary tumors. - Cancer1991;67(1):163-171.
      52. Horowitz ME, Kinsella TJ, Wexler LH, et.al. // Total-body irradiation and autologous bone marrow transplant in the treatment of high-risk Ewing's sarcoma and rhabdomyosarcoma. - Journal of Clinical Oncology 1993;11(10):1911-1918.
      53. Huvos AG // Bone tumor. Diagnosis, treatment and prognosis. - Saudenders. Philadelphia,1991 pp 523-552.
      54. Hamilton G., Fellinger E.J., Schratter I. еt.al.// Characterization of a human endocrine tissue and tumor-associated Ewing`s sarcoma antigen. - Cancer Res.1988;48:6127-6134.
      55. Hashimoto H., Enjoji M., Nakajima T., et al.// Malignant neuroepithelioma (peripheral neuroblastoma):a clinicopathologic study of 15 cases. - Am.J.Surg.Pathol.1983;7:309-318.
      56. Jurgens H., Bier V., Dunst J. et al // Die GPO cooperativen Ewing-Sarcom Studien CESS 81/86: Bericht nach 61/2 Jaheren. - Klin.Padiatr.1988;200:243-252.
      57. Jurgens H, Gobel U (1984) Ewing-Sarkom. In:Kornhuber B (ed) Onkologic. Padiatrie. Weiter- und Fortbildung. Springer, Berlin 30. Heidelberg New York. pp 150-168.
      58. Jurgens H.,Bier V.,Harms D.,et al. // Malignant peripheral neuroectodermal tumors. A retrospective analisis of 42 patients. - Cancer1988;61:349-357.
      59. Jurgens H, Gobel V. Michaelis J. et al // Die cooperative Ewing-Sarcom Studie CESS 81 der GPO- Analyse nach 4 Jahren. - Klin.Pediatr.1985;197:225-232.
      60. Jurgens H, Exner U, Gadner H et al. // Multidisciplinary treatment of primary Ewing`s sarcoma of bone. A 6-year experience of a European cooperative trial. - Cancer 1988;61:349-357.
      61. Jaffe R, Santamaria M, Yunis EJ, et al // The neuroectodermal tumor of bone. - Am J Surg Pathol 1984; 8:885-898.
      62. Kawaguchi K, Koike M. // Neuron-specific enolase and Leu-7 immunoreactive small round-cell neoplasm: the relationship to Ewing`s sarcoma in bone and soft tissue. - Am J Clin Patol 1986;86:79-83.
      63. Kowal-Vern A., Walloch J., Chou P.,et al. // Flow and image cytometric DNA analisis in Ewing`s sarcoma. - Mod.Pathol.1992;5:56-60.
      64. Kovar H, Dworzak M, Strehl S, et al. // Overexpression of the pseudoautosomal gene MIC2 in Ewing`s sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumor. - Oncogene 1990; 5:1067-1070.
      65. Kushner BH, Meyers PA, Gerald WL, et al.// Very-high-dose short-term chemotherapy for poor-risk peripheral primitive neuroectodermal tumors, including Ewing's sarcoma, in children and young adults. - Journal of Clinical Oncology 1995;13(11): 2796-2804.
      66. Kinsella TJ. Lichter A.S. Miser J. et al // Local tretment of Ewing`s sarcoms: radiaton, therapy versus surgery. - Cancer Treat.Rep.1984;68:695-701.
      67. Kotz R. Kogelnik H.D. Salzer-Kuntschik M. et al // Problems of local recurrence in patients with Ewing`s sarcoma. Oesterr Z Onkol 1977;4:7-12.
      68. Kinsella T.J. Glaubiger D.,Diesseroth A. et al // Intensive combined modality therapy including low-dose TBI in high-risk Ewing`s sarcoma patients. - Int.J.Radiat.Оncol.Biol.Phys.1983;9:1955-1960.
      69. Kadish S., Goodman M., Wang C.C. // Olfactory neuroblastoma: a clinical analysis of 17 cases. - Cancer 1976;37:1571-1576.
      70. Lochrin C.// Esthesioneuroblastoma - Med Pediatr Oncol 1989;17:433-438.
      71. Ladanyi M, Gerald W.// Fusion of the EWS and WT1 genes in the desmoplastic small round cell tumor. - Cancer.Res.1994;54:2837-2840.
      72. Le Duran N.M., Ziller C. // Plasticity in neural crest cell differentiation - Curr.Opin.Cell.Biol.1993;5:1036-1043.
      73. Llombart-Bosch A., Contesso G., Peydro-Olaya A. et al.// Histology, immunohistochemistry, and electron microscopy of small round cell tumors of bone. - Semin Diagn Pathol 1996 Aug;13(3):153-170.
      74. Llombart-Bosch A, Lacombe MJ, Pedro-Olaya A et al // Malignant peripheral neuroectodermal tumours of bone other than Askin's neoplasm: characterization of 14 new cases with immunohistochemistry and electron microscopy. - Virchows.Arch.A.Histopathol.Anat.1988; 412:421-430.
      75. Le VayJ., O'Sullivan B., Cotton C. et al // Outcome and prognostic factors in soft tissue sarcoma. - Int J Radial Oncol Biol Phys 1992; 24(Suppl 1):182-183.
      76. Luksch R, Sampietro G, Collini P et al. // Prognostic value of clinicopathologic characteristics including neuroectodermal differentiation in osseous Ewing's sarcoma family of tumors in children. - Tumori; 85(2):101-7 1999.
      77. Millon R.R., Cassini N.J. // Managment of head and neck cancer: a multidisciplinary approach. - Philadelphia:J.B.Lippincott,1984.
      78. Miller R.W. // Contrasting epidemiology of childhood osteosarcoma, Ewing`s tumor, and rhabdomyosarcoma. - Natl.Cancer Inst.Monogr 1981;56:9-14.
      79. Mendenhall CM. Mareus KB. Enneking WF.et al // The prognostic significance of soft tissue extension in Ewing's sarcoma. Cancer 1983;51:913-917.
      80. Marcove R.C., Rosen G. // Radical en blok excision of Ewing`s sarcoma. - Clin.Orthop.1980;153:86-91.
      81. Marcus P.B.,Million R.R. // The effect of primary tumor size on the prognosis of Ewing`s sarcoma. - Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1984;10:88.
      82. Maletz N, McMorrow LE, Greco MA et al. // Ewing's sarcoma: pathology, tissue culture and cytogenetics. - Cancer 1986; 58:252-257.
      83. Marina NM., Etcubanas E. Parham DM. et al. // Peripheral neuroectodermal tumor (peripheral neuroepithelioma) in children: a review of the St. Jude experience and controversies and management. - Cancer 1989;64:1952-1960.
      84. May WA, Lessnick SL, Braun BS et al. // The Ewing's sarcoma EWS/FLI-1 fusion gene encodes a more potent transcriptional activalor and is a more powerful transforming gene than FLI-1. - Mol Cell Biol 1993; 13:7393-7398.
      85. Miser J. S., Triche T. J., Pritchard D.et al // Ewing's sarcoma and the nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas of childhood. - In:Pizzo P. A., Poplack D. G., eds. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: J. B. Lippincott, l989;659-688.
      86. Mugneret F, Lizard S, Aurias A et al. // Chromsomes in Ewing's sarcoma. II. Nonrandom additional changes, trisomy 8 and der(l6)t(1;16). - Cancer Genet.Cytogenet.1988;32:239-245.
      87. Moll R, Lee I, Gould VE // Immunocytochemical analysis of Ewing`s tumors: patterns of expression of filaments and desmosomal proteins indicate cell type heterogeneity and pluripotential differentiation. - Am.J.Patol.1987;127:288-304.
      88. Miser JS, Kinsella TJ, et al. // Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. - J.Clin.Oncol.1987;5:1191-1198.
      89. Miettinen M., Lehto V.P., Virtanen I. // Histogenesis of Ewing`s sarcoma. An evaluation of intermediate filaments and endothelial cell markers. - Virchows Arch.B.Cell.Patol.1982;41:277-284.
      90. Nesbitt KA., Vidone RA.// Primitive neuroectodermal tumor (neuroblastoma) arising in sciatic nerve of a child. - Cancer1976;37:1562-1570.
      91. Nascimento AG, Unni KK, Pritchard DJ et al.// A clinicopathologic study of 20 cases of large-cell (atypical) Ewing`s sarcoma of bone. - Am.J.Surg.Pathol. 1980;4:29-36.
      92. Ng H.K., Poon W.S., South J.R. // Intracranial olfactory neuroblastoma mimicking carcinoma: report of two cases. - Histopathology 1988;12:393- 403.
      93. Nesbit ME, Gehan EA, Burgert EO, et al.// Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing's sarcoma of bone: a long-term follow-up of the First Intergroup study. - Journal of Clinical Oncology 1990;8(10): 1664-1674.
      94. Noguera R, Navarro S, Peydro-Olaya A, et al. // Patterns of differentiation in extraosseous Ewing's sarcoma cells: an in vitro study. - Cancer.1994;73:616-624.
      95. Parham D.M., Thompson E., Fletcher B., et al. // Metastatic small cell tumor of bone with 'true' rosettes and glial fibrillary acidic protein positivity. - Am.J.Clin.Pathol.1991;95:166-171.
      96. Perentes E, Rubinstein LJ // Immunohistochemical recognition of human neuroepithelial tumors by anti-Leu 7 (HNK-1) monoclonal antibody. - Acta.Neropathol.(Berl).1986;69:227-233.
      97. Pratt CB, Meyer WH Marina N et al.// Ewing sarcoma under the age of 12 years. - Proc.Annu.Meet.Am.Soc.Clin.Oncol 1994;12:A1431.
      98. Polonowski J.M. Brasnu D. Roux F.X. et al // Esthesioneuroblastoma: complete tumorresponse after induction chemotherapy. - Ent.J.1992;69:743-745.
      99. Pomeroy TC, Johnson RE // Prognostic factors for survival in Ewing's sarcoma. - Am.J.Roentgenol.Radium.Ther.Nucl.Med.1975;123:598-606.
      100. Perlman EJ, Dickman PS, Askin FB. // Ewing's sarcoma-routine diagnostic utilization of MIC2 analysis: a Pediatric Oncology Group/Children's Cancer Group Intergroup Study. - Hum.Pathol.1994; 25:304-307.
      101. Pellin A, Boix J, Blesa JR, et al. // EWS/FLI-1 rearrangement in small round cell sarcomas of bone and soft tissue detected by reverse transcriptase polymerase chain reaction amplification. - Eur J Cancer [A] 1994;30A:827-831.
      102. Perez C.A., Razek A., Tefft M. et al. // Analisis of local tumor control in Ewing`s sarcoma. Preliminary resalts of a cooperative intrgroup study. - Cancer 1977;40:2864-2873.
      103. Razek A., Perez C.A., Tefft M. et al.// Local control related to radiation dose, volume and site of primary lession in Ewing`s sarcoma. - Cancer 1980;46:516-521.
      104. Rosen G., Caparros B., Nirenberg A. et al // Ewing`s sarcoma: ten year experience with adjuvant chemoterapy. - Cancer 1981;47:2204-2213.
      105. Rosenberg S. A., Gtatstein E., Chang A. E.// The role of adjuvant chemotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas: review of the National Cancer Institute studies. - In: van Oosteram A. T., van Unnik J. A. M. eds. Management of soft tissue and bone sarcoma.',. NY: Raven Press, 1986,201-214.
      106. Raney B., Schnaufer L., Ziegler M., et al // Treatment of children with neurogenic sarcoma: experience at the Children's Hospital of Philadelphia, 1958-1984. - Cancer 1987;59:1-5.
      107. Raney R. B. Jr, Alien A., O'Neill J.,et al // Malignant fibrous histiocytoma of soft tissue in childhood. - Cancer 1991;262:58-63.
      108. Raney R. B. Jr, Littman P., Jarrett P., et al // Chaining Results of multimodal therapy for children with neurogenic sarcoma. - Meet Pediatr Oncol 1979;7:229-236.
      109. Rosen G.// Management of malignant bone tumors in children and adolescents. - Pediatr.Clin.North.Am. 1976;23:183-213.
      110. Rosen G, Caparros B, Mosende C, et al. // Ewing's sarcoma: ten-year experience with adjuvant chemotherapy. - Cancer 1978;41:888-899.
      111. Raney B. Jr. // Soft-tissue sarcoma in adolescents. - In: Tebbi C. K., ed. Major topics in adolescent oncology. Mount Kisco, NY: Futura Publishing, 1987;221-240.
      112. Schmidt D., Harms D.,Burdach S.// Malignant peripheral neuroectodermal tumors of childhood and adolescence. - Virchows.Arch. A Histopathol. Anat. 1985;406:351-365.
      113. Suit H.D.,Mankin H.J., Wood W.C. et al. // Preoperative, intraoperative, and postoperative radiation in the treatment of primary soft tissue sarcoma. - Cancer 1985;55:2659-2667.
      114. Spaudling C.A., Kranyak M.S. Constable W.C. et al // Esthesioneuroblastoma: a comparison of two treatment error. - Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:581-590.
      115. Seemeayer TA, Vekemans M, de Chadarevian J. // Histological and cytogenetic findings in a malignant tumor of the chest wall and lung (Askin tumor). - VirchowsArch A Histopathol Anat 1985;408:289-296.
      116. Sorensen PHB, Lessnick SL, Lopez-Terrada D et al. // A second Ewing's sarcoma translocation, t(21;22) fuses the EWS gene to another ETS-family transcription factor, ERG. - Nature Genet 1994; 6:146-151.
      117. Stevenson AJ, Chatten J, Bertoni F et al. // CD99 (P30/32MIC2) neuroectodermal/Ewing's sarcoma antigen as an imunohistochemical marker: review of more than 600 tumors and the literature experience. - Appl Immunohisochem 1994; 2:231-240.
      118. Steiner GC, Graham S, Lewis MM // Malignant round cell tumor of bone with neural differentiation (neuroectodermal tumor). - Ultrastruct.Pathol.1988;12:505-512.
      119. Stout AP. // A tumor of the ulnar nerve. - Proc NY Pathol Soc 1918;18:2.
      120. Schmidt D, Harms D // The applicability of immunohistochemistry in the diagnosis and differential diagnosis of malignant soft tissue tumors. - Klin.Padiatr.1990;202:224-229.
      121. Schmidt D., Harms D., Jurgens H. et al.// Small-cell pediatric tumors: histology, immunohistochemistry, and electron microscopy. - Clin LabMed 1987; 7:63-89.
      122. Slootweg P.J., Lusben H. // Rhabdomyoblasts in olfactory neuro blastoma. - Histopathology 1991;19:442-453.
      123. Sugimoto T, Umezawa A, Hata J // Neurogenic potential of Ewing's sarcoma cells. - Virchows.Arch.1997 Jan;430(1):41-46.
      124. Tanaka K, Iwakuma T, Harimaya K et al. // EWS-Fli1 antisense oligodeoxynucleotide inhibits proliferation of human Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor cells. - J.Clin.Invest.1997 Jan 15;99(2):239-247.
      125. Tienghi A, Vertogen B, Rosti G et al. // Medical Oncology, City Hospital Ravenna, 1Rizzoli Institute Bologna, 2Radiotherapy, City Hospital Ravenna, 3C.R.O. Aviano, 43rd Pediatric Clinic, Bologna University, 5C.T.O. Careggi, Firenze, Italy.
      126. Takahashi H, Ohara S, Yamada M et al. // Esthesioneuroepithelioma: a tumor of true olfactory epithelium origin. An ultrastructural and immunohistochemical study. - Acta.Neropathol.(Berl).1987;75:147-155.
      127. Toretsky JA, Connell Y, Neckers L et al. // Inhibition of EWS-FLI-1 fusion protein with antisense oligodeoxynucleotides. - J.Neurooncol.1997 Jan;31(1-2):9-16.
      128. Thiele CJ.// Biology of pediatric peripheral neuroectodermal tumors - Cancer.Metastasis.Rev.1991;10:311-319.
      129. Turc-Carel C, Philip I, Berger MP et al. // Chromosome study of Ewing's sarcoma (ES) cell lines. Consistency of a reciprocal translocation t( 11 ;22)(q24;q 12). - Cancer.Genet.Cytogenet.1984;12:1-19.
      130. Tsokos M.// Peripheral primitive neuroectodermal tumors: diagnosis, classification, and prognosis. - In Garvin A.J., O`Leary T.J., Bernstein J. et al. Pediatric Molecular Pathology; Quantitation and Applicaitions. Perspectives in Pediatric Pathology, vol. 16. Basel:Karger,1992:27-98.
      131. Taxy J.B., Bharani N.K., Mills S.E. et al. // The spectrum of olfactory neural tumors. A light-microscopic immunohistochemical and ultrastructural analysis. - Am.J.Surg.Pathol.1986;10:687-695.
      132. Trojanowski J.O., Lee V., Pillsbury N. et al.// Neuronal origin of human esthesioneuroblastoma demonstrated with anti-neurofilament monoclonal antibodies. - N.Engl.J.Med.1982;307:159-161.
      133. Vohra VG // Roentgen manifestations in Ewing`s sarcoma. A study of 156 cases. - Cancer 1967;20:727-733.
      134. Vietti T.J. Gehan E.A., Nesbit M.E. et al. // Multimodal therapy in metastatic Ewing`s sarcoma: an intergroup study. - Natl.Cancer.Inst.Monogr.1981;56:279-284.
      135. van Valen F, Winkelmann W, Jurgens H. // Type I and type II insulin-like growth factor receptors and their function in human Ewing's sarcoma cells. - J.Cancer.Res.Oncol.1992; 118:269-275.
      136. Winkelmann W. Jurgens H. // Lokalkontrolle beim Ewing-Sarcom. Vergleichende Ergebnisse nach intralasionaler, marginaler bzw. Tumorresektion im Gesunden. - Z.Orthoph.Grenzgeb 1989;127:424-426.
      137. Weidner N, Tjoe J //. Immunohistochemical profile of monoclonal antibody 013: antibody that recognized glycoprotein p30/32MIC2 and is useful in diagnosing Ewing's sarcoma and peripheral neuroepithelioma. - Am.J.Surg.Pathol.1994;18:486-494.
      138. Wilkins RS, Pritchard DJ, Burgert EO, et al. // Ewing`s sarcoma of bone: experience with 140 patients. - Cancer 1986; 58: 2551-2555.
      139. Whang-Peng J., Triche TJ, Knutsen T. // Cytogenetic characterization of selected small round cell tumors of childhood - Cancer Genet Cytogenet 1986;21:185-208.
      140. Workman ML, Soukup SW, Neely JE et al. // Biologic characteristics of four Ewings's sarcomas. - Cancer Genet Cytogenet 1985;15:215-225.
      141. Wang C.C. // Radiation terapy for head and neck neoplasms. - 2nd ed. Chicago: Year Book, 1990.
      142. Wilkins R.M., Pritchard D.J., Burgert E.O. et al. // Ewing`s sarcoma of bone: experience with 140 patients. - Cancer 1986;58:2551-255
      

 Посмотреть другие статьи |  Версия для печати